Análisis de las características basales y cinéticas virolipídicas durante las primeras semanas de terapia antiviral dual en pacientes con hepatitis crónica C genotipo 1diseño de un modelo predictivo costo-eficiente para la detección muy precoz de pacientes que no van a responder a la biterapia antiviral

Resumen

INTRODUCCIÓN Hasta el 2011 la única terapia disponible para genotipo 1 era la biterapia (interferón pegilado + Ribavirina), momento en que fueron aprobados los primeros antivirales de acción directa (AAD): Boceprevir o Telaprevir en combinación con la biterapia estándar. Éstos han incrementando las tasas de respuesta virológica sostenida y rápida (RVS y RVR): (triple terapia de 1ª generación). Además, durante el 2014 es previsible que sean aprobados otros AAD (triple terapia de 2ª generación): Simeprevir, Sofosbuvir y Faldaprevir, que han conseguido incrementar aún más las tasas de RVS, empleando regímenes más cortos. La reducción virémica alcanzada tras la administración del interferón es dosis-dependiente y refleja el grado de sensibilidad viral al fármaco, el cual podría ser mejor evaluado, empleando una 1ª dosis de inducción de interferón pegilado. Por otro lado, el metabolismo lipídico juega también un papel relevante, asociándose cifras elevadas de LDL-colesterol basal a mayores tasas de curación. Actualmente la dosis diaria de Ribavirina se establece según el peso. Sin embargo, Lindahl et al remarcó la importancia de realizar el ajuste diario de la dosis de este fármaco en función del aclaramiento de creatinina. HIPÓTESIS La asociación de predictores independientes basales de respuesta asociados a factores cinéticos virológicos y lipídicos podrían ser de utilidad en el diseño de escalas predictivas en pacientes con hepatitis crónica C genotipo 1, así como la obtención de reglas de paradas, que podrían ayudar a la toma de decisiones personalizada y costo-eficiente. OBJETIVO DEL ESTUDIO Diseñar una nueva herramienta diagnóstica de ayuda para la toma de decisiones terapéuticas en pacientes con hepatitis crónica C genotipo 1, en base a las puntuaciones obtenidas de aplicar 3 escalas predictivas dotadas de alto valor predictivo positivo y negativo (Escala Basal, Escala Virológica y Escala Lipídica), que clasificara a nuestros pacientes en bajo, medio y alto riesgo de fracaso terapéutico a la biterapia, en función de las puntuaciones obtenidas, y el diseño de las reglas de paradas en fases muy precoces. MATERIAL Y MÉTODOS Estudio prospectivo, randomizado, con enmascaramiento a doble ciego, en el que se analizaron 99 pacientes HCC-1, aleatorizando una 1ª dosis enmascarada de inducción de interferón pegilado alfa-2a (40 KD) de 360 microgramos subcutáneos (Pegasys; Roche, Basel, Suiza) frente a una 1ª dosis estándar de interferón pegilado (180 mcg/sc) subcutánea (sc) + Ribavirina 1000 mg/día (si peso corporal < 75 kg) o Ribavirina 1200 mg/día (si peso > 75 kg), seguido a partir de la 2ª semana de biterapia (interferón pegilado 180 mcg/sc/semana + Ribavirina según peso) durante 47 semanas. El objetivo era discriminar mejor aquellos sujetos más sensibles al interferón. Los pacientes fueron asignados a uno de los 5 Niveles de Exigencia Fibro-virológica (NEF) que diseñamos, según el grado de fibrosis y carga viral basal que tuvieran y seleccionamos el punto de corte para la variable RV1 que mejor predecía la RVS en cada NEF, empleando para ello la curva COR resultante. Si la reducción virémica máxima alcanzada durante la 1ª semana de biterapia (valor RV1) era al menos igual o superior al establecido para dicho NEF, estableceríamos que había sido alcanzada la Respuesta Virológica de la Primera Semana (RVPS), asignándole una puntuación positiva en la Escala Virológica, mientras que si no la había alcanzado obtendría una puntuación negativa. Se diseñaron también 5 Niveles de Exigencia Lipídicos (NEL), dependiendo del grado de fibrosis, CVB y la variable ratio de infectividad, a los cuales eran asignados. Aquellos sujetos que conseguían mantener una mLDLc al menos igual o superior al punto de corte establecido en dicho NEL, se consideraron habían presentado un Metabolismo Lipídico Favorable (MLF), asignándole una puntuación positiva en la Escala Lipídica, mientras que si no lo conseguía se le puntuaría negativamente. La comparación entre grupos (presencia de RVS) y (ausencia de RVS) se realizó empleando la t de Student o la U de Mann-Whitney para variables continuas y la 2 (Chi-cuadrado) o Test exacto de Fisher para variables categóricas. Se consideraron estadísticamente significativas aquellas variables con valor de p menor de 0.05. Para el cálculo de la odds ratio y su intervalo de confianza (IC) al 95% se empleó un análisis de regresión logística univariante. Posteriormente se realizó un análisis de regresión logística multivariante, para ver qué variables estaban relacionadas estadísticamente con la variable RVS con un nivel de significación < 0.05. Para la selección de los puntos de corte de las variables basales estadísticamente significativas se empleó la curva COR. RESULTADOS Presentaron mayores tasas de curación aquellos que alcanzaron la respuesta virológica de la 1ª semana y un metabolismo lipídico favorable. La 1ª regla de parada (suma de puntuaciones de Escalas Basal y Cinética) detectó los pacientes más difíciles de curar (candidatos a terapias más potentes), mientras que la 2ª discriminaba si podían curarse sólo con biterapia (suma de las 3 escalas), generando un potencial ahorro económico de 498724 �. El valor de RV1 (máxima reducción virémica respecto a la carga viral basal, bien al 3º o 7º día de biterapia) fue significativamente mayor en los pacientes que alcanzaron la curación, independientemente que hubiéramos empleado la dosis de inducción:(-2,06 + 0,98 log10 UI/ml) frente (- 0,87 + 0,71 log10): odds ratio (OR) 5,9; intervalo de confianza 95% (2,9-12,4); p < 0,0001. La Respuesta Virológica de la Primera Semana estuvo presente en el 94,2 % de los respondedores y ausente en el 82,9% de los no-respondedores: OR 79,6; IC 95% (19,7-320,3); p < 0,0001, presentando un alto valor predictivo negativo, superior al de la respuesta virológica rápida y/o genotipo de la Interleucina 28b. Alcanzaron mayores tasas de curación aquellos pacientes con fibrosis F3-F4 que presentaron mayores concentraciones basales de LDL- colesterol, así como aquellos que consiguieron mantener durante el 1º mes de biterapia un ratio de infectividad menor de 3,2 y mayores concentraciones medias de LDL-colesterol: �curados� 100 + 23 mg/dl versus �no curados�: 89 + 28 mg/dl; OR 1,1; IC 95% (1,0-1,2); p < 0,05, siendo más significativas estas diferencias en los genotipos IL-28B-CC (p = 0,013). Aquellos que alcanzaron la RVS presentaron mayores tasas de Metabolismo Lipídico Favorable. En los pacientes con genotipo CT/TT de la Interleucina-28b, menor grado de fibrosis e inflamación histológica, ausencia de resistencia insulínica, mayores concentraciones plasmáticas de Ribavirina al mes de biterapia se asociaron a mayores tasas de curación. En el análisis multivariante, un pH urinario mayor de 6 al 1º mes y un incremento del volumen corpuscular medio eritrocitario (volumen corpuscular medio mayor de 6 fentolitros) se asociaron de forma estadísticamente significativa a mayores concentraciones plasmáticas de Ribavirina. CONCLUSIONES Desarrollamos una herramienta diagnostica costo-eficiente para la toma de decisiones en hepatitis C. La respuesta virológica de la Primera Semana constituye un biomarcador de la sensibilidad viral al interferón, como predictor independiente de respuesta a la biterapia con elevado valor predictivo negativo. No todos los pacientes con hepatitis crónica C genotipo 1 van a presentar durante el 1º mes de terapia una cinética lipídica favorable, siendo necesario para curarse y/o alcanzar un metabolismo lipídico favorable mantener durante este periodo unas concentraciones plasmáticas medias de LDLcolesterol mayores. Aquellos con ausencia de un metabolismo lipídico favorable podrían beneficiarse del uso de estatinas. Los ajustes de la dosis de Ribavirina antes y durante el tratamiento antiviral deberían basarse en la monitorización del volumen corpuscular medio eritrocitario, pH urinario y fórmula de Lindahl.