Regulación de la función paratiroidea por FGF23 en glándulas paratiroides de ratas normales e hiperplásicas

Resumen

El FGF23 es una proteína sintetizada principalmente por los osteocitos y se ha descrito como factor fosfatúrico e inhibidor de la producción de CTR en el riñón. El FGF23 se une a sus órganos diana mediante un receptor (FGFR) y en presencia obligada del correceptor Klotho. Recientemente se ha mostrado que las glándulas paratiroides también son un órgano diana para el FGF23 y que éste inhibe la síntesis y secreción de PTH. Los pacientes con insuficiencia renal crónica frecuentemente desarrollan hiperparatiroidismo secundario (HPT2º), que se caracteriza por un aumento de los niveles de PTH, desarrollo de hiperplasia paratiroidea y descenso en la expresión del receptor de calcio (RCa) y vitamina D (VDR). Paradójicamente, en estos pacientes, a pesar de tener niveles elevados de FGF23, la PTH no es inhibida y sus niveles continúan aumentando progresivamente con el desarrollo del HPT2º. El objetivo general de esta Tesis Doctoral es el estudio in vivo e in vitro del efecto regulador del FGF23 sobre la función paratiroidea en glándulas paratiroides normales e hiperplásicas de ratas normales y urémicas. Los resultados muestran que el FGF23 ejerció un efecto inhibidor de la síntesis y secreción de la PTH, así como de la proliferación celular en las glándulas paratiroides normales que no se observó en las glándulas paratiroides hiperplásicas. Por otro lado, el FGF23 reguló al alza la expresión, tanto a nivel de ARN como de proteína, del RCa y del VDR en las glándulas paratiroides normales, lo que contribuye a ejercer un efecto inhibidor sobre la función paratiroidea. Sin embargo, en las glándulas paratiroides hiperplásicas no se observó este efecto. Los estudios de los mecanismos de transducción intracelular mostraron que el efecto del FGF23 está mediado por la vía de las MAPKinasas, y en particular por la activación (mediante fosforilación) de la ERK1/2, lo que, a su vez, determina la activación del factor de transcripción Sp1 en las glándulas paratiroides normales; sin embargo, en las glándulas paratiroides hiperplásicas el FGF23 no fue capaz de activar a ERK1/2 ni a Sp1. Esta resistencia de las glándulas paratiroides hiperplásicas al FGF23, nos llevó a analizar la expresión del receptor del FGF23, el FGFR1, y su correceptor Klotho. La expresión de ambos se encontró significativamente reducida en las glándulas paratiroides hiperplásicas respecto a las normales, lo que puede explicar la resistencia al FGF23 en las ratas urémicas.