Freeze drying process design of pharmaceutical dispersions

Resumen

En general, en un proceso de liofilización, la formulación que se desea deshidratar o secar debe congelarse primero y, a continuación el disolvente congelado se elimina mediante un proceso de sublimación a presión reducida, seguido de un proceso de desorción para la eliminación del disolvente no congelado. Por lo tanto, en el proceso de liofilización se llevan a cabo dos etapas importantes: (1) congelación, durante la cual la mayor parte del disolvente se convierte en sólido congelado; y (2) secado, durante el cual se elimina casi todo el disolvente (congelado y descongelado)) de la formulación. Dependiendo del mecanismo de secado, el proceso de secado se divide en dos etapas, secado por sublimación ( o secado primario) y secado por desorción (o secado secundario). Aunque la aplicación de procesos de liofilización en la industria farmacéutica y bio-farmacéutica está siendo cada vez mayor, se trata de procesos altamente consumidores de energía y de tiempo. Dados los altos costes de inversión y de operación, existe una motivación económica considerable para diseñar procesos de liofilización fiables y que funcionen en condiciones óptimas de operación. En el presente estudio se abordan tres cuestiones fundamentales para el diseño, optimización y escalado del proceso de liofilización: (1) comprensión de la etapa de congelación; (2) el análisis detallado y comprensión del proceso de transferencia de masa y de calor durante el secado primario; y (3) optimización de la etapa de secado secundario. La etapa de secado primario es la más larga y crítica, influyendo significativamente en la calidad del producto y en la economía del proceso de liofilización. Los procesos de transferencia de calor y materia son los principios fundamentales que afectan el proceso de sublimación. Se han realizado estudios de sublimación para estudiar la relación entre las variables independientes, a controlar y las variables dependientes, o de salida, del secado primario. Además, los estudios sobre el efecto de la posición de los viales en las variables y parámetros del proceso de secado primario revelaron diferencias significativas entre los viales situados en el centro y en el borde del conjunto de viales colocados en las bandejas de liofilizador. El entendimiento de los procesos de transferencia de materia y de calor durante la fase de secado primario fue la base para el desarrollo de un nuevo enfoque, denominado enfoque de la rampa de temperatura (TRA), con el fin de diseñar un proceso de liofilización óptimo y fiable. El empleo de la aproximación TRA ha permitido optimizar el proceso de liofilización eficazmente para dos formulaciones modelo, aplicando relativamente pocos datos experimentales y condicionantes de operación. Además, en el presente estudio se abordó la aplicación novedosa de un espacio de diseño de procesos (PDS) para la etapa de secado primario del proceso de liofilización. Aunque la mayor parte del disolvente se elimina durante la fase de secado primario, aún puede quedar una cantidad significativa de disolvente al final del secado primario. Por lo tanto, es necesaria una etapa adicional de secado, a una temperatura elevada, para reducir el contenido de humedad residual del producto a un nivel aceptable. En este trabajo, se realizaron estudios experimentales de liofilización de una formulación de medicamento farmacéutico para estudiar la relación entre las variables a controlar y los parámetros del secado secundario o características finales del producto. Los resultados de estos estudios permitieron seleccionar las variables óptimas de esta etapa de procesado.