Efectos de elevados niveles de fgf23 sobre la pared vascular y el fenotipo de las células de músculo liso vascular. Estudios básicos y clínicos

Resumen

1. introducción o motivación de la tesis En los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC), los niveles elevados del factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) se asocian con la enfermedad cardiovascular y la mortalidad. Las células de músculo liso vascular (CMLV) presentan dos fenotipos funcionales diferenciados, contráctil y sintético. La abundancia del fenotipo sintético se asocia con la disfunción vascular, y se desconoce si el FGF23 puede promover el cambio fenotípico ocasionando complicaciones fisiopatológicas vasculares, como por ejemplo la rigidez vascular. El presente estudio evaluó si el FGF23 afecta al fenotipo de las CMLV y en consecuencia a la rigidez arterial. Además, en este se exploró un posible biomarcador clínico relacionado con la ingesta de P y su excreción. Dicho marcador permite predecir la existencia de altos niveles de FGF23 a nivel clínico y por tanto identificar qué pacientes tienen mayor riesgo de disfunción vascular. 2. contenido de la investigación Nuestros resultados indicaron que altos niveles de FGF23 promovieron la transición de las CMLV de un fenotipo contráctil hacia un fenotipo sintético, así como una down-regulación de los genes responsables de la biogénesis de microRNAs que conducen a un descenso de la expresión de microRNAs relacionados con rigidez arterial, como microRNA 221 y microRNA222. Los efectos de FGF23 fueron mediados a través de FGFR1 y la posterior activación de la señalización Ras-MAPK-Erk1/2. La inhibición de ambas vías promovió el fenotipo contráctil de las CMLV. La inhibición de FGFR1 aumentó la expresión de microRNA 221 mientras que la inhibición de ERK 1/2 no modificó la expresión de microRNA. La proteína MAP3K2 es un gen diana de los microRNA 221 y microRNA 222 y su expresión resultó estar incrementada con el tratamiento de FGF23. Por este motivo, la sobreexpresión de microRNA 221 y microRNA 222 igualmente disminuyó MAP3K2 y ERK 1/2 al mismo tiempo que recuperó el fenotipo contráctil de CMLV disminuido por FGF23. En ratas Wistar, la infusión exógena de FGF23 recombinante produjo un aumento del grosor de la pared vascular en CMLV que presentaron fenotipo sintético y una reducción de los niveles de microRNA 221 en plasma y aorta. Los estudios funcionales realizados en anillos arteriales aórticos revelaron que las fuerzas pasivas y activas estaban alteradas en las ratas tratadas con FGF23 mostrando una mayor rigidez arterial y un incremento en el grosor de la túnica media del vaso. Finalmente, en un grupo de pacientes en estadio 2-3 de ERC con niveles elevados de FGF23, se observó un aumento de la presión del pulso y de la velocidad de onda de pulso que reflejaba la rigidez vascular, junto con niveles plasmáticos bajos de microRNA 221 y microRNA 222. En estos mismos pacientes se observó que altos niveles de FGF23 correlacionaron no con el fósforo en orina ni el ratio de fósforo/creatinina sino con la tasa de filtración glomerular y la fracción de excreción de fósforo. En este estudio descubrimos que el ratio fósforo/urea en orina es indicador de la absorción de fósforo. El mayor consumo de fósforo en la dieta, especialmente fósforo inorgánico procedente de alimentos procesados, promueve el daño renal e incrementa la carga de fósforo y la necesidad de elevar los niveles de FGF23. Estos parámteros podrían ser utilizados en la práctica clínica de la consulta de nefrología para conocer qué pacientes son esperados a tener mayores niveles de FGF23 y por tanto un mayor daño vascular. La intervención dietética reducciendo la ingesta de fósforo inorgánico sobre todo podría ser una alternativa para disminuir los niveles de FGF23 durante los estadíos tempranos de la ERC. 3. conclusión En conclusión, el FGF23 promueve el cambio de fenotipo de las CMLV de contráctiles hacia sintéticas aumentando la rigidez arterial; este puede ser un mecanismo por el cual el FGF23 contribuye directamente al desarrollo de la enfermedad vascular en pacientes con ERC. Por lo que es muy interesante controlar los niveles de FGF23 en aquellos pacientes con una alta ingesta de P mediante el control riguroso de la ingesta de fósforo, la tasa de filtración glomerular y la fracción de excreción de fósforo. 4. bibliografía -AlGhatrif, M. et al. 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