Novel strategies for the syntheses of sphingosine kinase inhibitors, b-fluoroamines and enantioenriched allenes

Resumen

Los esfingolípidos tienen un papel muy importante tanto en procesos biológicos como fisiológicos y se convierten los unos en los otros por la acción de enzimas. El futuro celular está determinado por el balance que controla la síntesis de ceramida, esfingosina y esfingosina-1-fosfato, esfingolípidos asociados al cáncer. Mientras que tanto la ceramida como la esfongosina están asociadas a procesos de apoptosis celular, la esfingosina-1-fosfato está vinculada a la proliferación. Debido a esto, muchos grupos de investigación están centrando sus trabajos en la síntesis de inhibidores de esfingosina quinasa, enzima que promueve la formación de la esfingosina-1-fosfato. En el capítulo 3 se describe la síntesis de una nueva familia de inhibidores de esfingosina quinasa y se muestran los valores de inhibición encontrados para cada compuesto. Además, también se han realizado estudios de docking para tratar de predecir las posibles interacciones de nuestros compuestos con la enzima. En el capítulo 4 se desarrolla una nueva metodología para obtener β-fluoroaminas desde carbamatos como materiales de partida. Suponemos que la reacción procede via aziridina y apertura de la misma aunque nos encontramos con diastereoselectividad opuesta a la esperada. A pesar de que se han realizado varias pruebas para tratar de confirmar los mecanismos propuestos, estos no nos han ayudado a elucidar ninguno y, por tanto, se deben seguir haciendo pruebas antes de poder confirmar algo. En el capítulo 5 se describe la síntesis enantioselectiva de alenos mediada por cobre. Durante el estudio se observó que la enantioselectividad era favorecida con la presencia de fosfitas y que el uso de unas fosfitas voluminosas conducía a una enantioselectividad opuesta. Además, se comprobó que este tipo de reacción está influenciada por las características estéricas y electrónicas de los sustratos y que había una tolerancia moderada hacia distintos grupos funcionales.